Digiuno e cancro: cosa dice la scienza

1. Che cosa intendono i ricercatori per digiuno?

Nella ricerca sul cancro, il termine digiuno può indicare diverse cose. Il digiuno a breve termine di solito significa non assumere calorie da 24 a 72 ore, spesso nel periodo della chemioterapia. Il digiuno intermittente può voler dire mangiare entro una finestra giornaliera prestabilita oppure prolungare il digiuno notturno. La restrizione calorica significa mangiare meno calorie per un periodo più lungo cercando di evitare la malnutrizione. Una dieta mima-digiuno, o FMD, è una dieta ipocalorica, povera di proteine e a base vegetale pensata per produrre alcuni cambiamenti metabolici simili a quelli del digiuno pur consentendo piccole quantità di cibo.

Queste differenze non sono dettagli da poco. Un digiuno notturno di 13 ore dopo cena è molto diverso da un digiuno di 60 ore attorno alla chemioterapia. Una FMD di 5 giorni è ancora diversa. Quando gli studi sono piccoli e usano piani di digiuno differenti, diventa difficile mettere insieme i risultati o dare una risposta semplice.

2. Come il digiuno potrebbe influire sulla biologia del cancro

L'idea di base è che il digiuno modifichi i segnali legati ai nutrienti che indicano alle cellule se l'energia è abbondante o scarseggia. Dopo un periodo senza cibo, glicemia e insulina di solito diminuiscono. In alcuni contesti possono diminuire anche i livelli di IGF-1, un ormone legato alla crescita. Questi cambiamenti possono attenuare vie di crescita come AKT-mTOR, che molte cellule tumorali usano per continuare a dividersi.

I ricercatori si concentrano anche sullo stress metabolico. Molte cellule tumorali dipendono molto dalla fermentazione del glucosio, spesso chiamata effetto Warburg. Quando i nutrienti sono limitati, le cellule normali spesso riescono a rallentare e a proteggersi. Le cellule tumorali possono adattarsi meno bene, soprattutto quando si aggiungono chemioterapia o terapie mirate. Su questo si basano due idee collegate: la resistenza differenziale allo stress, in cui le cellule normali diventano più resistenti allo stress del trattamento, e la sensibilizzazione differenziale allo stress, in cui le cellule tumorali diventano più vulnerabili.

Altri possibili meccanismi includono l'autofagia, il sistema di riciclo della cellula; cambiamenti nello stress ossidativo; una riduzione della leptina e dei segnali infiammatori; e il rimodellamento immunitario. Nei primi studi sull'uomo con FMD, i ricercatori hanno osservato cambiamenti nelle cellule immunitarie verso un profilo meno soppressivo e più antitumorale. Questi segnali sono interessanti, ma non equivalgono a dimostrare che le persone vivano più a lungo.

3. Digiuno e prevenzione del cancro: biologia promettente, prove umane deboli

La prevenzione del cancro è la domanda più difficile a cui rispondere. Nei roditori, restrizione calorica, digiuno intermittente e diete mima-digiuno possono ritardare o ridurre lo sviluppo del cancro. Per questo la via dell'insulina e dell'IGF-1 è diventata un tema centrale di ricerca. Una minore segnalazione della crescita è uno dei motivi per cui questi approcci sembrano protettivi negli animali.

Le prove nell'uomo sono meno lineari. In uno studio su 100 adulti generalmente sani, tre cicli mensili di una FMD di 5 giorni hanno ridotto peso corporeo, grasso corporeo, pressione arteriosa e IGF-1, soprattutto nelle persone con valori di partenza meno favorevoli. Si tratta di prove indirette rispetto alla prevenzione: mostrano cambiamenti nei marcatori di rischio, non una riduzione dei casi di cancro.

Gli studi più lunghi sulla restrizione calorica aggiungono una nota di cautela. Nello studio CALERIE, 2 anni di restrizione calorica in adulti non obesi hanno modificato alcuni marcatori delle proteine che legano l'IGF, ma non hanno ridotto chiaramente l'IGF-1 totale. Un altro studio sull'uomo ha rilevato che una severa restrizione calorica a lungo termine senza malnutrizione non abbassava l'IGF-1, mentre una moderata restrizione proteica sì. Quindi l'idea che semplicemente mangiare meno calorie abbassi in modo affidabile l'IGF-1 nell'uomo è troppo semplicistica.

Esistono anche prove osservative. Nelle donne precedentemente trattate per tumore al seno in stadio iniziale, un digiuno notturno inferiore a 13 ore era associato a un rischio più alto di recidiva, ma non in modo chiaro alla mortalità specifica per tumore al seno o a quella complessiva. È un'indicazione suggestiva, non una prova causale. Le persone che digiunano più a lungo di notte possono differire anche per sonno, orario dei pasti, peso corporeo, rischio di diabete e altri comportamenti.

La risposta più onesta sulla prevenzione è questa: il digiuno può migliorare alcuni marcatori metabolici collegati al rischio di cancro, ma nessuno studio randomizzato sull'uomo ha mostrato che il digiuno o le FMD prevengano il cancro.

4. Digiuno durante il trattamento del cancro: cosa mostrano gli studi sull'uomo

Gli studi sul trattamento sono più avanti di quelli sulla prevenzione, ma siamo ancora agli inizi. I segnali più forti arrivano dagli studi sul tumore al seno che usano FMD durante la chemioterapia.

Nello studio DIRECT di fase II, 131 pazienti con tumore al seno HER2-negativo in stadio II o III sono stati assegnati a una FMD o a un'alimentazione abituale nel periodo della chemioterapia neoadiuvante. La tossicità complessiva non differiva, anche se il gruppo FMD aveva omesso il desametasone. La risposta radiologica era più frequente nel gruppo FMD e, tra i pazienti che hanno seguito il protocollo, era più probabile anche una risposta patologica più marcata. Lo studio ha anche rilevato meno danni al DNA correlati alla chemioterapia nei linfociti T, un tipo di cellula immunitaria. Sono risultati incoraggianti, ma lo studio non era progettato per dare una risposta definitiva sulla sopravvivenza.

Uno studio randomizzato più recente e di piccole dimensioni su 44 pazienti con tumore al seno HER2-negativo ha riportato anche livelli più bassi di IGF-1 e infiammazione, vomito e neutropenia meno gravi e migliori misure di risposta a breve termine con FMD durante la chemioterapia neoadiuvante. Anche in questo caso non c'erano dati sulla sopravvivenza.

Altri studi sono più piccoli e con risultati più contrastanti. Nei tumori ginecologici, uno studio pilota sul digiuno di 48 ore con sola acqua ha rilevato che in generale era ben tollerato ed era associato a meno ritardi o riduzioni della dose di chemioterapia. Uno studio randomizzato con disegno cross-over su tumori al seno e dell'ovaio ha suggerito meno stanchezza e un minore calo della qualità di vita durante i cicli di chemioterapia effettuati a digiuno. Un altro studio pilota su un digiuno modificato di 96 ore ha ridotto insulina e IGF-1 e ha suggerito minori tossicità.

Uno studio di fase I su FMD cicliche di 5 giorni in 101 pazienti con diversi tipi di cancro ha rilevato che l'approccio era praticabile in pazienti selezionati e ha mostrato livelli più bassi di glucosio e fattori di crescita, insieme a cambiamenti immunitari potenzialmente favorevoli. Un altro studio di fase I-II su 90 pazienti a basso rischio nutrizionale ha rilevato effetti collaterali per lo più lievi, peso e forza di prensione stabili e cambiamenti favorevoli della composizione corporea e dei marcatori metabolici.

Le revisioni sistematiche ridimensionano però le conclusioni. Le revisioni della letteratura clinica rilevano che il digiuno è spesso praticabile in pazienti scelti con attenzione, ma gli studi sono piccoli, eterogenei e concentrati soprattutto su tumori al seno o ginecologici. La sintesi più recente non ha trovato un effetto complessivo chiaro sugli esiti del trattamento o sulla tossicità della chemioterapia, anche se insulina e IGF-1 spesso diminuivano.

Finora non esistono prove di alta qualità che il digiuno migliori la sopravvivenza libera da progressione o la sopravvivenza globale nei pazienti oncologici.

5. Sicurezza: quando il digiuno può essere l'idea sbagliata

Le cure oncologiche non sono il tipico contesto del benessere. Molti pazienti affrontano perdita di appetito, nausea, ulcere del cavo orale, diarrea, alterazioni del gusto, occlusione intestinale o stanchezza. Alcuni perdono peso prima ancora che il trattamento inizi. Altri sviluppano sarcopenia, cioè una bassa massa muscolare, o cachessia, una sindrome da deperimento che può comportare perdita di peso, infiammazione e perdita muscolare.

In queste situazioni, il digiuno può peggiorare le cose. Un'alimentazione inadeguata può ridurre la tolleranza al trattamento, rallentare il recupero, aumentare il rischio di infezioni e rendere la stanchezza più difficile da gestire. Le indicazioni nutrizionali ufficiali in oncologia sottolineano l'importanza di individuare la malnutrizione e di trattare presto un apporto insufficiente. Per alcuni pazienti, la priorità non è il digiuno, ma assumere abbastanza proteine, calorie e liquidi per restare abbastanza forti da affrontare la terapia.

I dati di sicurezza degli studi sulle FMD si applicano soprattutto a persone ben nutrite, selezionate con attenzione e monitorate. Alcuni protocolli accorciavano o interrompevano il digiuno se peggioravano la composizione corporea o i marcatori nutrizionali. È molto diverso dal provare da soli un digiuno prolungato durante il trattamento attivo.

Chiunque stia pensando al digiuno durante le cure oncologiche dovrebbe porsi tre domande: sto perdendo peso senza volerlo? Sto mangiando meno a causa degli effetti collaterali del trattamento? Ho perso forza o massa muscolare? Se la risposta è sì, il digiuno probabilmente comporta più rischi e richiede supervisione medica.