Jejum e câncer: o que a ciência diz

1. O que os pesquisadores querem dizer com jejum?

Na pesquisa em câncer, "jejum" pode significar várias coisas diferentes. Em geral, jejum de curto prazo significa não ingerir calorias por 24 a 72 horas, muitas vezes ao redor da quimioterapia. Jejum intermitente pode significar comer dentro de uma janela diária definida ou fazer um jejum noturno mais longo. Restrição calórica significa ingerir menos calorias por um período maior, tentando evitar desnutrição. Uma dieta que imita o jejum, ou FMD, é uma dieta hipocalórica, pobre em proteínas e à base de plantas, criada para provocar algumas mudanças metabólicas semelhantes às do jejum, ainda permitindo pequenas quantidades de alimento.

Essas diferenças não são detalhes pequenos. Um jejum noturno de 13 horas após o jantar é muito diferente de um jejum de 60 horas ao redor da quimioterapia. Uma dieta que imita o jejum de cinco dias é outra coisa. Quando os estudos são pequenos e usam planos de jejum diferentes, fica difícil reunir os resultados ou dar uma resposta simples.

2. Como o jejum pode afetar a biologia do câncer

A ideia básica é que o jejum altera os sinais de nutrientes que dizem às células se a energia está abundante ou escassa. Após um período sem comida, a glicose no sangue e a insulina costumam cair. Os níveis de IGF-1, um hormônio ligado ao crescimento, também podem cair em alguns contextos. Essas mudanças podem reduzir a atividade de vias de crescimento como AKT-mTOR, que muitas células cancerosas usam para continuar se dividindo.

Os pesquisadores também se concentram no estresse metabólico. Muitas células cancerosas dependem fortemente da fermentação da glicose, muitas vezes chamada de efeito Warburg. Quando os nutrientes são limitados, as células normais muitas vezes conseguem desacelerar e se proteger. As células cancerosas podem ser menos adaptáveis, especialmente quando se adiciona quimioterapia ou terapia-alvo. Essa é a base de duas ideias relacionadas: resistência diferencial ao estresse (differential stress resistance), em que as células normais se tornam mais resistentes ao estresse do tratamento, e sensibilização diferencial ao estresse (differential stress sensitization), em que as células cancerosas se tornam mais vulneráveis.

Outros mecanismos possíveis incluem a autofagia, o sistema de reciclagem da célula; mudanças no estresse oxidativo; redução de leptina e de sinais inflamatórios; e remodelação imunológica. Em estudos iniciais com pessoas usando dietas que imitam o jejum, os pesquisadores observaram mudanças nas células imunes que parecem menos supressoras e mais antitumorais. Esses sinais são interessantes, mas não equivalem a provar que as pessoas vivem mais.

3. Jejum e prevenção do câncer: biologia promissora, comprovação fraca em humanos

A prevenção do câncer é a questão mais difícil de responder. Em roedores, a restrição calórica, o jejum intermitente e as dietas que imitam o jejum podem atrasar ou reduzir o desenvolvimento do câncer. Por isso, a via da insulina e do IGF-1 virou um dos principais focos. A menor sinalização de crescimento é um dos motivos pelos quais essas abordagens parecem protetoras em animais.

A evidência em humanos é menos clara. Em um ensaio com 100 adultos em geral saudáveis, três ciclos mensais de uma dieta que imita o jejum de cinco dias reduziram o peso corporal, a gordura corporal, a pressão arterial e o IGF-1, especialmente em pessoas com marcadores iniciais menos favoráveis. Isso é uma evidência indireta de prevenção: mostra mudanças em marcadores de risco, não menos casos de câncer.

Estudos mais longos de restrição calórica pedem cautela. No ensaio CALERIE, dois anos de restrição calórica em adultos não obesos alteraram alguns marcadores relacionados à ligação do IGF, mas não reduziram claramente o IGF-1 total. Outro estudo em humanos constatou que a restrição calórica severa de longo prazo sem desnutrição não reduziu o IGF-1, enquanto uma restrição moderada de proteínas o reduziu. Portanto, a ideia de que simplesmente comer menos calorias reduz o IGF-1 de forma confiável em humanos é simplista demais.

Também há evidência observacional. Em mulheres previamente tratadas por câncer de mama em estágio inicial, um jejum noturno de menos de 13 horas foi associado a maior risco de recidiva, mas não claramente a maior mortalidade específica por câncer de mama nem a maior mortalidade geral. Isso é sugestivo, não causal. Pessoas que jejuam mais tempo à noite também podem diferir no sono, no horário das refeições, no peso corporal, no risco de diabetes e em outros comportamentos.

A resposta honesta sobre prevenção é esta: o jejum pode melhorar alguns marcadores metabólicos ligados ao risco de câncer, mas nenhum ensaio randomizado em humanos mostrou que o jejum ou as dietas que imitam o jejum previnam o câncer.

4. Jejum durante o tratamento do câncer: o que mostram os ensaios em humanos

Os estudos sobre tratamento estão mais avançados do que os de prevenção, mas ainda são iniciais. Os sinais mais fortes vêm de ensaios em câncer de mama que usaram dietas que imitam o jejum durante a quimioterapia.

No estudo DIRECT de fase II, 131 pacientes com câncer de mama HER2-negativo em estágio II ou III foram designados para uma dieta que imita o jejum ou uma dieta habitual ao redor da quimioterapia neoadjuvante. A toxicidade geral não diferiu, embora o grupo da dieta que imita o jejum tenha omitido a dexametasona. A resposta radiológica foi mais comum nesse grupo e, entre os pacientes que seguiram o protocolo, a chance de uma resposta patológica mais forte também foi maior. O estudo também encontrou menos danos ao DNA relacionados à quimioterapia nos linfócitos T, um tipo de célula imune. Esses achados são animadores, mas o ensaio não foi desenhado para dar uma resposta definitiva sobre sobrevida.

Um ensaio randomizado pequeno e mais recente, com 44 pacientes com câncer de mama HER2-negativo, também relatou menor IGF-1 e inflamação, menos vômitos graves e neutropenia, e melhores medidas de resposta de curto prazo com dieta que imita o jejum durante a quimioterapia neoadjuvante. Novamente, não houve dados de sobrevida.

Outros estudos são menores e trazem resultados mais mistos. Em cânceres ginecológicos, um estudo piloto de jejum de 48 horas apenas com água constatou que a estratégia foi, em geral, bem tolerada e se associou a menos atrasos ou reduções de dose de quimioterapia. Um estudo randomizado cruzado (cross-over) em câncer de mama e de ovário sugeriu menos fadiga e menor queda na qualidade de vida durante ciclos de quimioterapia feitos em jejum. Outro estudo piloto de jejum modificado de 96 horas reduziu insulina e IGF-1 e sugeriu menor toxicidade.

Um estudo de fase I com ciclos de cinco dias de dietas que imitam o jejum em 101 pacientes com diferentes cânceres constatou que a abordagem era viável em pacientes selecionados e mostrou menor glicose e menos fatores de crescimento, junto com alterações imunológicas que poderiam ser favoráveis. Um ensaio separado de fase I-II em 90 pacientes com baixo risco nutricional encontrou principalmente efeitos colaterais leves, peso e força de preensão manual estáveis, além de mudanças favoráveis na composição corporal e em marcadores metabólicos.

As revisões sistemáticas colocam a conclusão em perspectiva. Revisões da literatura clínica concluem que o jejum costuma ser viável em pacientes cuidadosamente selecionados, mas os estudos são pequenos, heterogêneos e em sua maioria focados em câncer de mama ou ginecológico. A síntese mais recente não encontrou efeito geral claro sobre os desfechos do tratamento nem sobre a toxicidade da quimioterapia, embora a insulina e o IGF-1 muitas vezes tenham caído.

Até agora, não há evidência de alta qualidade de que o jejum melhore a sobrevida livre de progressão ou a sobrevida global em pacientes com câncer.

5. Segurança: quando o jejum pode ser uma má ideia

O cuidado oncológico não é um contexto típico de bem-estar. Muitos pacientes lidam com perda de apetite, náusea, feridas na boca, diarreia, alterações no paladar, obstrução intestinal ou fadiga. Alguns perdem peso antes mesmo de o tratamento começar. Outros desenvolvem sarcopenia, que significa pouca massa muscular, ou cachexia, uma síndrome de desgaste que pode envolver perda de peso, inflamação e perda de massa muscular.

Nessas situações, o jejum pode piorar as coisas. Uma nutrição inadequada pode reduzir a tolerância ao tratamento, retardar a recuperação, aumentar o risco de infecção e tornar a fadiga mais difícil de controlar. As diretrizes oficiais de nutrição no cuidado oncológico enfatizam o rastreamento de desnutrição e o tratamento precoce da ingestão inadequada. Para alguns pacientes, a prioridade não é jejuar; é ingerir proteína, calorias e líquidos suficientes para manter força para o tratamento.

Os dados de segurança dos ensaios com dietas que imitam o jejum se aplicam principalmente a pessoas bem nutridas, cuidadosamente avaliadas e monitoradas. Alguns protocolos encurtavam ou interrompiam o jejum se a composição corporal ou os marcadores nutricionais piorassem. Isso é muito diferente de tentar um jejum prolongado sozinho durante o tratamento ativo.

Quem estiver pensando em jejuar durante o cuidado oncológico deve fazer três perguntas: Estou perdendo peso sem querer? Estou comendo menos por causa dos efeitos colaterais do tratamento? Perdi força ou massa muscular? Se a resposta for sim, o jejum provavelmente traz mais risco e exige orientação médica.