Digiuno, autofagia e longevità: il digiuno può rallentare l'invecchiamento?

1. Cosa cambia nell'organismo con il digiuno

Il digiuno non corrisponde a un unico stato dell'organismo. Saltare la colazione, mangiare entro una finestra di 8 ore, digiunare a giorni alterni e seguire una dieta che imita il digiuno di 5 giorni creano tutti condizioni fisiologiche diverse.

Ciò che hanno in comune è un intervallo di tempo con un apporto energetico minimo o assente. Quando il glicogeno epatico diminuisce, l'organismo si affida di più agli acidi grassi e ai chetoni. Una revisione del 2017 ha descritto questo fenomeno come un «cambiamento metabolico»: un passaggio dal glucosio come fonte di energia principale a fonti di energia derivate dai grassi. Spesso inizia dopo circa 12 ore senza cibo, ma la tempistica varia in base al pasto precedente, all'esercizio fisico, alle riserve di glicogeno epatico, alla corporatura e alla salute metabolica.

Questo cambiamento viene spesso confuso con l'autofagia. Sono collegati, ma non sono la stessa cosa. Livelli più alti di chetoni non dimostrano che ogni tessuto dell'organismo sia entrato in uno stato di elevata autofagia.

2. Come il digiuno si collega alle vie della longevità

Quando il cibo scarseggia, diversi sistemi sensibili ai nutrienti modificano la loro attività.

La segnalazione di insulina e IGF-1 di solito diminuisce. Questi segnali aumentano dopo i pasti e dicono alle cellule che sono disponibili energia e materie prime. Quando la segnalazione è più bassa, l'organismo si orienta di più verso il mantenimento e meno verso la crescita.

Anche mTOR, soprattutto mTORC1, tende a diventare meno attivo quando amminoacidi, insulina e disponibilità energetica sono bassi. mTOR è coinvolto nella crescita e nella produzione di proteine. Quando la sua attività si riduce, le cellule possono avere una maggiore probabilità di riciclare componenti danneggiati.

AMPK tende ad aumentare quando l'energia cellulare è bassa. Funziona come un indicatore del livello energetico. Quando AMPK rileva uno stress energetico, favorisce l'utilizzo dell'energia e può contribuire ad attivare vie legate alla riparazione, compresi passaggi coinvolti nell'autofagia.

L'autofagia è il processo di riciclo della cellula. Aiuta a eliminare proteine usurate e componenti cellulari danneggiati. Un processo correlato, la mitofagia, si concentra sui mitocondri danneggiati, le piccole strutture che aiutano le cellule a trasformare il cibo in energia utilizzabile.

I chetoni, in particolare il beta-idrossibutirrato, sono più di un semplice carburante di emergenza. Possono anche agire come molecole di segnalazione, influenzando infiammazione, stress ossidativo ed espressione genica. Il digiuno può anche influenzare NAD+, le proteine FOXO, FGF21, i geni dell'orologio circadiano e il controllo di qualità mitocondriale.

Questi meccanismi sono reali. La domanda più difficile è se attivarli con il digiuno rallenti davvero in modo significativo l'invecchiamento umano. Il fatto che una via cambi nella direzione giusta non equivale a una vita più lunga e più sana.

3. Cosa mostrano gli studi sugli animali

È nella ricerca animale che il digiuno trova il sostegno più forte per un possibile effetto anti-invecchiamento.

In molti organismi modello, la restrizione alimentare può prolungare la durata della vita. Gli studi sui topi suggeriscono che l'orario dei pasti, la durata del digiuno e l'allineamento circadiano possono cambiare gli esiti. In uno studio su topi maschi, la restrizione calorica ha prolungato la durata della vita, ma la combinazione di digiuno quotidiano e alimentazione nel momento biologicamente appropriato l'ha prolungata ancora di più.

Un altro studio sui topi ha rilevato che per diversi effetti metabolici e geroprotettivi della restrizione calorica era necessario un digiuno prolungato. Questo suggerisce che, almeno nei roditori, l'intervallo di digiuno in sé può modellare la biologia legata all'invecchiamento, anziché essere dovuto soltanto alla riduzione delle calorie.

I risultati negli animali, però, non sono perfettamente lineari. Nei topi femmina geneticamente diversi, la restrizione calorica ha prodotto effetti sulla durata della vita più costanti rispetto al digiuno intermittente. Il digiuno intermittente non ha prolungato la durata della vita nei topi con peso corporeo più elevato prima dell'intervento, e uno schema di digiuno di 2 giorni a settimana ha avuto alcuni effetti avversi ematologici.

Un altro studio sui topi ha rilevato che l'alimentazione a giorni alterni ha prolungato la durata della vita, ma non ha ritardato molti dei segni di invecchiamento misurati. L'effetto sulla longevità sembrava dovuto in parte a un minore carico tumorale, più che a un rallentamento generalizzato dell'invecchiamento in tutto l'organismo.

Nel complesso, le prove negli animali indicano che il digiuno può influenzare la durata della vita in alcune condizioni. Non mostrano che qualsiasi schema di digiuno rallenti automaticamente l'invecchiamento, nemmeno nei topi.

4. Cosa mostrano davvero gli studi sull'uomo

Nell'uomo, il quadro è più cauto.

L'alimentazione a tempo limitato, il digiuno a giorni alterni e le diete che imitano il digiuno possono migliorare alcuni marcatori a breve termine. Negli uomini con prediabete, 5 settimane di alimentazione precoce a tempo limitato hanno migliorato sensibilità all'insulina, pressione arteriosa, stress ossidativo e appetito anche senza perdita di peso. Uno studio più recente su adulti con sindrome metabolica ha rilevato che una finestra alimentare di 8-10 ore, aggiunta alle cure standard, ha portato a modesti miglioramenti di HbA1c, peso e massa grassa nell'arco di 3 mesi.

Il digiuno a giorni alterni ha modificato anche alcuni marcatori selezionati in adulti sani non obesi. In uno studio di 4 settimane, il digiuno rigoroso a giorni alterni ha ridotto il colesterolo LDL, l'ICAM-1 solubile e l'ormone tiroideo T3, riducendo anche l'apporto calorico medio di circa il 37%.

Le revisioni sistematiche ridimensionano l'entusiasmo. Una revisione Cochrane ha rilevato che il digiuno intermittente può offrire pochi o nessun vantaggio rispetto ai consigli dietetici standard per la perdita di peso o la qualità di vita nei periodi studiati. Un'ampia meta-analisi di rete ha rilevato che sia il digiuno intermittente sia la restrizione calorica continua riducevano il peso corporeo rispetto all'alimentazione libera, mentre le differenze tra le strategie di digiuno erano in genere piccole.

Per l'invecchiamento biologico, i segnali migliori nell'uomo si basano ancora su marcatori surrogati. Nello studio CALERIE, 2 anni di restrizione calorica in adulti sani hanno rallentato di circa il 2-3% una misura della metilazione del DNA chiamata DunedinPACE, ma non hanno modificato in modo significativo altri orologi epigenetici. Gli studi sulle diete che imitano il digiuno hanno anche riportato miglioramenti nella resistenza all'insulina, nel grasso epatico, in indicatori indiretti dell'età immunitaria e nell'età biologica stimata. Questi risultati sono interessanti, ma non dimostrano una riduzione delle malattie legate all'età né una vita più lunga.

5. L'autofagia inizia dopo un certo numero di ore di digiuno?

Le tabelle sul digiuno più diffuse sostengono spesso che l'autofagia inizi a 16, 18, 24 o 36 ore. Le prove nell'uomo non supportano queste tempistiche così precise.

L'autofagia non è un interruttore acceso o spento. Avviene continuamente a un livello di base e varia da tessuto a tessuto. Fegato, muscolo, cellule immunitarie, cervello e tessuto adiposo possono non rispondere allo stesso modo. È anche difficile da misurare negli esseri umani vivi perché la questione chiave non è semplicemente se sia cambiato un marcatore legato all'autofagia, ma se sia aumentato il flusso autofagico, cioè se il processo di riciclo sia davvero accelerato dall'inizio alla fine.

Una revisione della fisiologia del digiuno acuto ha concluso che, sebbene un singolo digiuno modifichi il metabolismo di glucosio e lipidi entro 24 ore, non si sa ancora se il digiuno acuto produca aumenti significativi dell'autofagia nell'uomo.

Le prove dirette sui tessuti umani sono limitate. In un piccolo studio con biopsie muscolari dopo 36 ore di digiuno, l'autofagia del muscolo scheletrico è risultata modificata solo modestamente, e lo stato di allenamento influenzava la risposta. Un altro studio sull'alimentazione precoce a tempo limitato ha riscontrato cambiamenti in marcatori di espressione genica come SIRT1 e LC3A, ma l'espressione genica non equivale a una prova diretta del flusso autofagico dell'intero organismo.

Il messaggio pratico è semplice: il digiuno può influenzare l'autofagia, ma nessuno può affermare con onestà che la tua autofagia inizi a un'ora esatta.

6. Considerazioni pratiche e sicurezza

Per la maggior parte delle persone, il digiuno va visto come un possibile modo di organizzare l'alimentazione, non come una garanzia contro l'invecchiamento. I regimi più studiati nell'uomo includono finestre alimentari di 6-10 ore, digiuno a giorni alterni, restrizione intermittente in stile 5:2, cicli periodici di dieta che imita il digiuno e restrizione calorica continua.

L'aderenza è fondamentale. Se il digiuno aiuta una persona a seguire un'alimentazione ricca di nutrienti, ridurre gli spuntini di tarda sera e migliorare il controllo della glicemia, può essere utile. Se invece porta a mangiare troppo, ad ansia legata al cibo, a un recupero scarso dagli allenamenti o a un basso apporto proteico, può essere lo strumento sbagliato.

Serve particolare cautela per le persone sottopeso, in gravidanza o che allattano, fragili, a rischio di sarcopenia, con un disturbo alimentare attuale o pregresso, o che assumono farmaci ipoglicemizzanti. Gli adulti più anziani dovrebbero prestare particolare attenzione alla perdita di peso involontaria e alla perdita di massa muscolare.