Acido alfa-lipoico: farmaco o integratore?

1. Che cos'è l'acido alfa-lipoico?

L'acido alfa-lipoico è un composto contenente zolfo che l'organismo produce in piccole quantità e usa nel metabolismo energetico. Si trova anche negli alimenti a bassi livelli ed è venduto come ingrediente di integratori di acido alfa-lipoico in compresse, capsule e prodotti medicinali.

Potresti vedere la stessa molecola chiamata acido alfa-lipoico, acido lipoico o acido tioctico. Alcuni prodotti contengono una miscela racemica, cioè sono presenti sia la forma R-ALA sia la forma S-ALA. Altri commercializzano specificamente R-ALA. Non è solo una curiosità chimica: forme e formulazioni diverse possono comportarsi in modo diverso nell'organismo.

È qui che comincia il rompicapo normativo. Una molecola può avere veri effetti farmacologici ed essere comunque venduta come integratore in un Paese. Può anche essere autorizzata come medicinale per un uso limitato, senza essere approvata per tutte le indicazioni che un marchio di integratori potrebbe voler usare.

2. In che modo la Germania tratta l'ALA come medicinale

La Germania è l'esempio più chiaro del riconoscimento dell'ALA come medicinale. Tra i prodotti autorizzati in Germania figurano compresse orali da 600 mg e prodotti per infusione da 600 mg usati per disturbi della sensibilità nella polineuropatia diabetica. In parole semplici, si tratta di sintomi a carico dei nervi, come sensazioni anomale, legati al danno nervoso da diabete.

Il foglietto illustrativo tedesco di Alpha-Lipogamma 600 mg in compresse riporta un'indicazione ristretta: disestesia, cioè un disturbo della sensibilità, nella polineuropatia diabetica. La dose per gli adulti è 600 mg una volta al giorno, circa 30 minuti prima del primo pasto. Il foglietto indica anche che i sintomi gravi possono richiedere di iniziare prima con una terapia infusionale e che può essere necessario un trattamento a lungo termine.

I prodotti per infusione hanno un profilo ancora più chiaramente medicinale. Un foglietto illustrativo tedesco per un prodotto in infusione descrive una dose endovenosa giornaliera di 600 mg per 2-4 settimane nella fase iniziale del trattamento, seguita poi da 300-600 mg al giorno per via orale. Si tratta di formulazioni medicinali definite, con sali ed eccipienti specifici, non di generiche capsule per il benessere.

C'è poi un'altra sfumatura: in Germania, lo status di medicinale non significa sempre obbligo di prescrizione. Thiogamma 600 oral è descritto dal produttore come senza obbligo di prescrizione ma vendibile solo in farmacia. Al contrario, una voce relativa a un'infusione di ALA nella Rote Liste è riservata agli operatori sanitari ed è trattata come medicinale soggetto a prescrizione.

Anche la questione del rimborso è più complessa di quanto faccia pensare la consueta semplificazione del mercato degli integratori. Nelle discussioni meno recenti si sostiene spesso che l'ALA sia rimborsata in Germania per la neuropatia diabetica. Le norme tedesche oggi escludono in generale dal rimborso pubblico i medicinali senza obbligo di prescrizione, salvo che siano elencati come eccezioni per malattie gravi. Una decisione di un tribunale del Brandeburgo ha rilevato che, in quel caso, l'acido alfa-lipoico non figurava in quell'elenco di eccezioni OTC. La formulazione più prudente è quindi questa: in Germania l'ALA ha una lunga tradizione come medicinale nella polineuropatia diabetica, ma il rimborso ordinario dell'ALA orale OTC non va dato per scontato.

3. Cosa dicono davvero le prove cliniche

La storia dell'ALA come medicinale in Germania nasce da studi clinici sulla polineuropatia diabetica, soprattutto studi con trattamento endovenoso di 600 mg al giorno per circa tre settimane. Una rassegna clinica tedesca della fine degli anni 1990 concluse che il trattamento endovenoso a breve termine sembrava ridurre i principali sintomi neuropatici, mentre le prove per la via orale erano più contrastanti.

Una successiva meta-analisi di studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo ha rilevato un miglioramento clinicamente significativo dei sintomi neuropatici positivi e dei deficit con 600 mg al giorno di ALA per via endovenosa per tre settimane. Questo resta il punto più forte del quadro tradizionale.

Il quadro diventa meno lineare quando si passa all'uso orale a lungo termine. Lo studio ALADIN III ha previsto 600 mg al giorno di ALA per via endovenosa per tre settimane, seguiti in un gruppo da 600 mg per via orale tre volte al giorno per sei mesi. Quella dose orale di mantenimento, 1.800 mg al giorno, è molto più alta del comune regime tedesco in compresse da 600 mg una volta al giorno ed è più alta di molti integratori.

Più di recente, una revisione Cochrane del 2023 ha concluso che l'ALA probabilmente ha un effetto scarso o nullo sui sintomi della neuropatia dopo sei mesi, e scarso o nullo sulla compromissione dopo 24 mesi negli studi di durata maggiore che ha valutato. Questo non cancella i risultati a breve termine per via endovenosa, ma limita fino a che punto si possa estendere l'argomento basato su quella tradizione come medicinale.

Nella documentazione regolatoria, le prove a sostegno di indicazioni ampie come protezione antiossidante, controllo della glicemia, effetto brucia-grassi o invecchiamento sano sono molto più deboli.

4. Perché l'EFSA ha respinto le indicazioni sull'ALA

Nell'UE, le indicazioni sulla salute su alimenti e integratori seguono un sistema separato. L'EFSA non approva gli integratori come medicinali. Valuta se una proposta di indicazione sulla salute per un alimento sia supportata dalle prove e formulata in un modo consentito dal diritto alimentare.

Nel 2010, l'EFSA ha valutato proposte di indicazioni sull'ALA relative alla protezione dei lipidi dell'organismo dal danno ossidativo, al mantenimento di livelli normali di colesterolo nel sangue, all'aumento della beta-ossidazione degli acidi grassi, al mantenimento di una glicemia normale e agli effetti sulla trascrizione genica o su NF-kappa B. L'EFSA è giunta a conclusioni sfavorevoli.

Nel 2011, l'EFSA ha esaminato indicazioni relative alla protezione del sistema nervoso e all'aumento della sensibilità insulinica. L'indicazione sul sistema nervoso si basava su prove riguardanti il trattamento della polineuropatia diabetica. L'EFSA ha giudicato che si trattasse di prove di trattamento di malattia, che non rientrano in un'indicazione generale sulla salute degli alimenti ai sensi dell'articolo 13. L'indicazione sulla sensibilità insulinica è stata considerata, in linea di principio, un effetto fisiologico potenzialmente benefico, ma l'EFSA ha affermato che le prove presentate non dimostravano un rapporto di causa ed effetto.

Questa distinzione è importante. Un rigetto da parte dell'EFSA non significa che l'ALA non abbia alcun effetto biologico. Significa che la specifica indicazione proposta non può essere usata su alimenti o integratori nell'UE perché le prove presentate non soddisfacevano il criterio richiesto per quel tipo di indicazione alimentare, perché l'indicazione era formulata troppo come trattamento di malattia, o per entrambe le ragioni.

Il Registro dell'UE delle indicazioni sulla salute riporta come non autorizzate le indicazioni relative all'ALA. Per i consumatori, il risultato pratico è semplice: i marchi di integratori nell'UE non dovrebbero commercializzare legalmente l'ALA con quelle indicazioni sulla salute respinte. Si tratta di una decisione di etichettatura, non di un verdetto clinico completo su ogni possibile uso medico.

5. Perché gli Stati Uniti trattano l'ALA in modo diverso

Negli Stati Uniti, l'ALA compare ampiamente sul mercato come ingrediente di integratori alimentari. I database collegati alla FDA associano l'ALA a molte etichette di integratori in commercio.

Questo non significa che la FDA abbia approvato gli integratori di ALA come efficaci. Nel quadro normativo statunitense degli integratori alimentari, la FDA in genere non approva gli integratori per sicurezza o efficacia prima della vendita. Le aziende sono responsabili della legittimità dell'etichettatura e della sicurezza del prodotto, mentre la vigilanza della FDA avviene in larga misura dopo l'immissione in commercio.

Quindi, lo status di integratore negli Stati Uniti risponde ancora a una domanda diversa. Significa che l'ALA può comparire sul mercato degli integratori se sono rispettati i requisiti di legge. Non significa che l'ALA abbia superato una valutazione benefici-rischi di tipo farmaceutico per la neuropatia, il controllo della glicemia o qualsiasi altra condizione.

Ecco perché una stessa base di prove può portare a esiti diversi. La normativa tedesca sui farmaci ha valutato prodotti medicinali definiti per un'indicazione di malattia. La normativa UE sulle indicazioni sulla salute ha valutato indicazioni proposte per alimenti. La normativa statunitense sugli integratori consente la commercializzazione senza una prova preventiva di efficacia, purché il prodotto e le indicazioni restino entro le regole degli integratori.

6. Gli Stati membri dell'UE non sono uniformi

Anche all'interno dell'UE, l'ALA non è trattata esattamente allo stesso modo ovunque. Il quadro europeo sugli integratori alimentari consente regole nazionali e sistemi di notifica, soprattutto per sostanze diverse da vitamine e minerali. Questo lascia spazio a diverse valutazioni nazionali del rischio.

Il Belgio ha adottato un approccio particolarmente prudente. Il suo Consiglio superiore della sanità ha raccomandato di considerare l'ALA un medicinale, e non un integratore alimentare, per la popolazione generale. Anche l'agenzia belga dei medicinali ha trattato l'ALA come un caso di prodotti di confine, con raccomandazioni in fase di elaborazione a fini di indirizzo ministeriale.

Il comitato scientifico della Spagna ha discusso l'acido lipoico nel contesto degli integratori alimentari e ha ritenuto accettabile, dal punto di vista della sicurezza, circa 0,6 mg per kg di peso corporeo al giorno. Per un adulto di 70 kg, si tratta di circa 42 mg al giorno, molto al di sotto delle dosi di 300-600 mg comunemente presenti negli integratori e nei prodotti medicinali tedeschi.

L'Italia sembra consentire l'ALA tra le altre sostanze negli integratori, con un'avvertenza che raccomanda di sentire il medico e segnala che possono verificarsi rari casi di ipoglicemia. Questo mostra una scelta regolatoria diversa: consentirne l'uso come integratore, ma accompagnarlo con un linguaggio di cautela.

Queste differenze non significano che un Paese abbia scoperto la verità definitiva e un altro se la sia lasciata sfuggire. Mostrano che gli ingredienti di confine si trovano all'incrocio fra prove, definizioni giuridiche, tolleranza nazionale al rischio e uso medico storico.

7. Sicurezza: il segnale della sindrome autoimmune da insulina

L'ALA è spesso presentata come una sostanza ben nota e ben tollerata, ma le autorità sono diventate più caute a causa della sindrome autoimmune da insulina, o IAS. L'IAS è una rara condizione in cui il sistema immunitario produce anticorpi contro l'insulina, il che può causare episodi di ipoglicemia.

Nel 2021, l'EFSA ha concluso che l'aggiunta di ALA agli alimenti, compresi gli integratori, verosimilmente aumenta il rischio di IAS nelle persone con certe varianti genetiche HLA. L'EFSA non ha potuto definire un livello di assunzione sicuro al di sotto del quale non ci si aspetterebbe la comparsa di IAS. I casi segnalati riguardavano circa 200-800 mg al giorno.

È un risultato difficile da gestire per le autorità regolatorie. Il rischio può concentrarsi nelle persone geneticamente suscettibili, ma i consumatori in genere non conoscono il proprio tipo HLA. L'EFSA ha anche osservato che erano stati coinvolti sia prodotti medicinali sia integratori, il che rende improbabile che la sola spiegazione siano impurità o prodotti di degradazione.

I foglietti dei medicinali tedeschi includono avvertenze sull'IAS. Alcuni riportano anche avvertenze sulle reazioni di ipersensibilità, comprese reazioni gravi con i prodotti per infusione, e segnalano che l'esperienza nei bambini è limitata. Chiunque abbia diabete, episodi di ipoglicemia, assuma farmaci, sia in gravidanza o debba sottoporsi a un intervento programmato dovrebbe considerare l'ALA una sostanza clinicamente rilevante, non un semplice extra per il benessere. Per questo, le indicazioni sulla sicurezza degli integratori per l'ALA sono più di una formalità.

8. Un integratore equivale al medicinale tedesco?

Non necessariamente. È il punto pratico centrale.

Un integratore può contenere un ingrediente con lo stesso nome ma differire per dose, formulazione, forma salina, stereochimica, stabilità, profilo di rilascio, eccipienti, standard di produzione e controlli. Le ricerche di farmacocinetica mostrano che la biodisponibilità dell'acido alfa-lipoico orale può variare in base alla forma farmaceutica. L'Ufficio degli integratori alimentari del NIH osserva che di una miscela orale R/S 50/50 può essere assorbito solo circa il 20%-40%.

I prodotti tedeschi studiati sono formulazioni medicinali specifiche usate in condizioni definite. Un flacone di capsule di integratore, importato o nazionale, non è automaticamente lo stesso prodotto clinico.

La storia come medicinale in Germania rafforza certamente l'idea che l'ALA abbia un'attività farmacologica e meriti attenzione. Non dimostra che un comune integratore offra lo stesso profilo benefici-rischi, soprattutto nell'uso a lungo termine o nelle persone senza neuropatia diabetica.