Asam alfa-lipoat: obat atau suplemen?

1. Apa itu asam alfa-lipoat?

Asam alfa-lipoat adalah senyawa yang mengandung sulfur, diproduksi tubuh dalam jumlah kecil, dan digunakan dalam metabolisme energi. Senyawa ini juga terdapat dalam makanan dalam kadar rendah dan dijual sebagai bahan suplemen asam alfa-lipoat dalam bentuk tablet, kapsul, dan produk obat.

Anda mungkin melihat molekul yang sama disebut asam alfa-lipoat, asam lipoat, atau asam tioktat. Sebagian produk mengandung campuran rasemat, artinya kedua bentuk R-ALA dan S-ALA ada di dalamnya. Produk lain secara khusus memasarkan R-ALA. Ini bukan sekadar detail kimia: bentuk dan formulasi yang berbeda dapat bekerja berbeda di dalam tubuh.

Di sinilah teka-teki regulasi mulai muncul. Suatu molekul bisa memiliki efek farmakologis yang nyata, tetapi tetap dijual sebagai suplemen di satu negara. Molekul yang sama juga bisa mendapat izin sebagai obat untuk satu penggunaan yang sempit tanpa disetujui untuk setiap klaim yang ingin diajukan oleh merek suplemen.

2. Bagaimana Jerman memperlakukan ALA sebagai obat

Jerman adalah contoh paling jelas dari status ALA sebagai obat. Produk yang memiliki izin di Jerman mencakup tablet oral 600 mg dan produk infus 600 mg yang digunakan untuk gangguan sensorik pada polineuropati diabetik. Secara sederhana, ini berarti gejala yang berkaitan dengan saraf, seperti sensasi yang tidak normal, yang terkait dengan kerusakan saraf akibat diabetes.

Label tablet Alpha-Lipogamma 600 mg di Jerman memberikan indikasi yang sempit: disestesia, atau gangguan sensorik, pada polineuropati diabetik. Dosis untuk orang dewasa adalah 600 mg sekali sehari, diminum sekitar 30 menit sebelum makan pertama. Label itu juga mencatat bahwa gejala berat dapat diawali dengan terapi infus, dan pengobatan jangka panjang mungkin diperlukan.

Produk infus lebih jelas lagi berstatus medis. Salah satu label infus di Jerman menjelaskan dosis intravena 600 mg per hari selama 2 hingga 4 minggu pada fase pengobatan awal, lalu dilanjutkan dengan 300 hingga 600 mg per hari secara oral. Ini adalah formulasi obat yang terdefinisi jelas, termasuk garam dan eksipien tertentu, bukan kapsul suplemen kebugaran generik.

Ada nuansa lain: status obat di Jerman tidak selalu berarti hanya tersedia dengan resep. Thiogamma 600 oral dijelaskan oleh produsennya sebagai tanpa resep tetapi hanya dijual di apotek. Sebaliknya, entri infus ALA di Rote Liste dibatasi untuk tenaga kesehatan dan diperlakukan sebagai obat resep.

Kisah soal penanggungannya juga lebih rumit daripada gambaran singkat yang biasa dipakai di pasar suplemen. Pembahasan lama sering menyebut ALA ditanggung di Jerman untuk neuropati diabetik. Kini, aturan di Jerman pada umumnya mengecualikan obat tanpa resep dari penanggungan wajib, kecuali jika tercantum sebagai pengecualian untuk penyakit serius. Putusan pengadilan Brandenburg mencatat bahwa asam alfa-lipoat tidak termasuk dalam daftar pengecualian obat tanpa resep (OTC) itu dalam kasus tersebut. Jadi, pernyataan yang lebih aman adalah ini: Jerman memiliki tradisi panjang penggunaan ALA sebagai obat untuk polineuropati diabetik, tetapi jangan berasumsi ALA oral OTC akan rutin ditanggung.

3. Apa yang sebenarnya dikatakan bukti klinis

Riwayat ALA sebagai obat di Jerman tumbuh dari uji klinis pada polineuropati diabetik, terutama penelitian yang menggunakan ALA intravena 600 mg per hari selama sekitar tiga minggu. Sebuah tinjauan klinis Jerman dari akhir 1990-an menyimpulkan bahwa pengobatan IV jangka pendek tampaknya mengurangi gejala neuropatik utama, sementara bukti untuk bentuk oral lebih beragam.

Meta-analisis yang lebih baru atas uji acak, tersamar ganda, terkontrol plasebo menemukan perbaikan yang bermakna secara klinis pada gejala neuropatik positif dan defisit dengan ALA IV 600 mg per hari selama tiga minggu. Inilah bagian terkuat dari dasar argumen tradisional tersebut.

Gambaran ini menjadi kurang sederhana ketika beralih ke penggunaan oral jangka panjang. Uji ALADIN III menggunakan ALA IV 600 mg per hari selama tiga minggu, lalu pada salah satu kelompok dilanjutkan dengan 600 mg oral tiga kali sehari selama enam bulan. Dosis pemeliharaan oral itu, 1.800 mg per hari, jauh lebih tinggi daripada rejimen tablet Jerman yang umum, yaitu 600 mg sekali sehari, dan juga lebih tinggi daripada banyak produk suplemen.

Baru-baru ini, ulasan Cochrane tahun 2023 menyimpulkan bahwa ALA kemungkinan hanya memiliki sedikit atau tidak memiliki efek pada gejala neuropati setelah enam bulan, dan hanya sedikit atau tidak memiliki efek pada gangguan fungsi setelah 24 bulan dalam uji berdurasi lebih panjang yang dinilainya. Ini tidak menghapus temuan IV jangka pendek, tetapi membatasi sejauh mana warisan status resep itu bisa diperluas.

Bukti untuk klaim luas seperti perlindungan antioksidan, pengendalian glukosa, pembakaran lemak, atau penuaan sehat jauh lebih lemah dalam catatan regulasi.

4. Mengapa EFSA menolak klaim kesehatan ALA

Di EU, klaim kesehatan pada pangan dan suplemen ditangani melalui sistem yang terpisah. EFSA tidak menyetujui suplemen sebagai obat. EFSA menilai apakah klaim kesehatan pangan yang diusulkan didukung oleh bukti dan dirumuskan dengan cara yang diizinkan oleh hukum pangan.

Pada 2010, EFSA menilai usulan klaim ALA yang berkaitan dengan perlindungan lipid tubuh dari kerusakan oksidatif, pemeliharaan kolesterol darah normal, peningkatan beta-oksidasi asam lemak, pemeliharaan glukosa darah normal, dan efek pada transkripsi gen atau NF-kappa B. EFSA mencapai kesimpulan yang tidak mendukung.

Pada 2011, EFSA meninjau klaim tentang perlindungan sistem saraf dan peningkatan sensitivitas insulin. Klaim tentang sistem saraf bertumpu pada bukti mengenai pengobatan polineuropati diabetik. EFSA menilai bahwa ini adalah bukti pengobatan penyakit, yang bukan klaim kesehatan pangan umum berdasarkan Pasal 13. Klaim sensitivitas insulin pada prinsipnya dianggap sebagai efek fisiologis yang berpotensi bermanfaat, tetapi EFSA menyatakan bukti yang diajukan tidak menetapkan hubungan sebab-akibat.

Perbedaan itu penting. Penolakan oleh EFSA tidak berarti ALA tidak memiliki efek biologis. Artinya, klaim spesifik yang diusulkan tidak dapat digunakan pada pangan atau suplemen di EU karena bukti yang diajukan tidak memenuhi standar klaim pangan yang relevan, klaim itu dirumuskan terlalu mirip pengobatan penyakit, atau keduanya.

Daftar Klaim Kesehatan EU mencatat klaim terkait ALA sebagai tidak diizinkan. Bagi konsumen, hasil praktisnya sederhana: merek suplemen di EU tidak boleh secara hukum memasarkan ALA dengan klaim kesehatan yang ditolak tersebut. Ini adalah keputusan pelabelan, bukan putusan klinis penuh atas setiap kemungkinan penggunaan medis.

5. Mengapa Amerika Serikat memperlakukan ALA secara berbeda

Di Amerika Serikat, ALA banyak dijual sebagai bahan suplemen makanan. Catatan basis data yang terkait dengan FDA menghubungkan ALA dengan banyak label suplemen yang beredar di pasar.

Itu tidak berarti FDA telah menyetujui suplemen ALA sebagai produk yang efektif. Dalam kerangka suplemen makanan di AS, FDA umumnya tidak menyetujui suplemen sebagai aman atau efektif sebelum dijual. Perusahaan bertanggung jawab atas pelabelan yang sesuai hukum dan keamanan produk, sementara pengawasan FDA sebagian besar terjadi setelah produk beredar.

Jadi, status suplemen di AS sekali lagi menjawab pertanyaan yang berbeda. Artinya, ALA dapat masuk ke pasar suplemen jika persyaratan hukumnya dipenuhi. Itu tidak berarti ALA telah melalui peninjauan manfaat-risiko ala obat untuk neuropati, pengendalian glukosa, atau kondisi lain apa pun.

Inilah salah satu alasan mengapa basis bukti yang sama bisa mengarah pada hasil yang berbeda. Regulasi obat di Jerman mengevaluasi produk obat yang terdefinisi jelas untuk suatu indikasi penyakit. Hukum klaim kesehatan EU mengevaluasi klaim yang diajukan untuk pangan. Hukum suplemen AS mengizinkan pemasaran tanpa bukti efektivitas pra-pasar, selama produk dan klaimnya tetap berada dalam batas aturan suplemen.

6. Negara anggota EU tidak seragam

Bahkan di dalam EU, ALA tidak ditangani dengan cara yang sama di semua tempat. Kerangka suplemen makanan Eropa memungkinkan adanya aturan nasional dan sistem notifikasi, terutama untuk zat selain vitamin dan mineral. Hal ini menyisakan ruang bagi penilaian risiko nasional yang berbeda.

Belgia mengambil pendekatan yang sangat hati-hati. Dewan Kesehatan Tinggi Belgia merekomendasikan agar ALA dianggap sebagai obat, bukan suplemen makanan, bagi populasi umum. Badan obat Belgia juga menangani ALA sebagai isu aktif terkait klasifikasi produk borderline, dengan rekomendasi yang sedang dikembangkan untuk pedoman menteri.

Komite ilmiah Spanyol membahas asam lipoat dalam konteks suplemen makanan dan menilai, dari sudut pandang keamanan, bahwa sekitar 0,6 mg per kg berat badan per hari dapat diterima. Untuk orang dewasa dengan berat 70 kg, itu kira-kira 42 mg per hari, jauh di bawah dosis 300 hingga 600 mg yang umum terlihat pada suplemen dan produk obat di Jerman.

Italia tampaknya mengizinkan ALA sebagai zat lain dalam suplemen, dengan peringatan yang menganjurkan konsultasi medis dan mencatat bahwa kasus hipoglikemia yang jarang dapat terjadi. Ini menunjukkan pilihan kebijakan yang berbeda: mengizinkan penggunaan sebagai suplemen, tetapi menambahkan bahasa peringatan.

Perbedaan-perbedaan ini tidak berarti satu negara telah menemukan kebenaran akhir dan negara lain melewatkannya. Ini menunjukkan bahwa bahan di wilayah batas berada di persimpangan antara bukti, definisi hukum, toleransi risiko nasional, dan riwayat penggunaan medis.

7. Keamanan: sinyal sindrom autoimun insulin

ALA sering dipandang familier dan ditoleransi dengan baik, tetapi regulator menjadi lebih berhati-hati karena sindrom autoimun insulin, atau IAS. IAS adalah kondisi langka ketika sistem imun membentuk antibodi terhadap insulin, yang dapat menyebabkan episode gula darah rendah.

Pada 2021, EFSA menyimpulkan bahwa ALA yang ditambahkan ke pangan, termasuk suplemen, kemungkinan meningkatkan risiko IAS pada orang dengan varian genetik HLA tertentu. EFSA tidak dapat menetapkan tingkat asupan aman di bawah mana IAS tidak diharapkan terjadi. Kasus yang dilaporkan melibatkan sekitar 200 hingga 800 mg per hari.

Temuan ini sulit dikelola oleh regulator. Risiko itu mungkin terkonsentrasi pada orang yang rentan secara genetik, tetapi konsumen umumnya tidak mengetahui tipe HLA mereka. EFSA juga mencatat bahwa produk obat maupun suplemen sama-sama terlibat, sehingga pengotor atau produk degradasi kecil kemungkinannya menjadi satu-satunya penjelasan.

Label obat di Jerman mencantumkan peringatan IAS. Sebagian label juga memperingatkan reaksi hipersensitivitas, termasuk reaksi serius pada produk infus, dan mencatat pengalaman yang terbatas pada anak-anak. Siapa pun yang memiliki diabetes, mengalami episode hipoglikemia, sedang menggunakan obat, sedang hamil, atau merencanakan operasi sebaiknya memperlakukan ALA sebagai zat yang relevan secara medis, bukan tambahan kebugaran biasa. Inilah alasan panduan keamanan suplemen untuk ALA lebih dari sekadar formalitas.

8. Apakah suplemen setara dengan obat Jerman itu?

Belum tentu. Inilah poin praktis yang paling penting.

Suatu suplemen mungkin mengandung bahan bernama sama, tetapi berbeda dalam dosis, formulasi, bentuk garam, stereokimia, stabilitas, profil pelepasan, eksipien, standar produksi, dan pemantauan. Penelitian farmakokinetik menunjukkan bahwa bioavailabilitas asam alfa-lipoat oral dapat berbeda menurut bentuk sediaan. Kantor Suplemen Makanan NIH mencatat bahwa hanya sekitar 20% hingga 40% campuran R/S oral 50/50 yang mungkin diserap.

Produk Jerman yang diteliti adalah formulasi obat yang spesifik dan digunakan dalam kondisi yang terdefinisi jelas. Sebotol kapsul suplemen impor atau lokal tidak otomatis merupakan produk klinis yang sama.

Riwayat ALA sebagai obat di Jerman memang memperkuat anggapan bahwa ALA aktif secara farmakologis dan layak dianggap serius. Namun, itu tidak membuktikan bahwa suplemen biasa memberikan profil manfaat-risiko yang sama, terutama untuk penggunaan jangka panjang atau bagi orang tanpa neuropati diabetik.