Jeûne, autophagie et longévité : peut-il freiner le vieillissement ?

1. Ce que le jeûne change dans l'organisme

Le jeûne ne correspond pas à un seul et même état physiologique. Sauter le petit-déjeuner, manger dans une fenêtre de 8 heures, jeûner un jour sur deux et suivre un régime imitant le jeûne de 5 jours créent tous des conditions physiologiques différentes.

Leur point commun est une période pendant laquelle l'apport énergétique est faible ou nul. Quand le glycogène hépatique diminue, l'organisme s'appuie davantage sur les acides gras et les corps cétoniques. Une revue de 2017 a décrit ce phénomène comme un « basculement métabolique » : le glucose cesse d'être la principale source d'énergie au profit de carburants issus des graisses. Il commence souvent après environ 12 heures sans nourriture, mais le moment varie selon le repas précédent, l'exercice, les réserves hépatiques de glycogène, la corpulence et la santé métabolique.

Ce basculement est souvent confondu avec l'autophagie. Les deux sont liés, mais ce n'est pas la même chose. Un taux plus élevé de corps cétoniques ne prouve pas que tous les tissus de l'organisme sont passés à un état d'autophagie élevée.

2. Comment le jeûne agit sur les voies de la longévité

Quand l'apport alimentaire diminue, plusieurs systèmes de détection des nutriments modifient leur activité.

La signalisation de l'insuline et de l'IGF-1 diminue généralement. Ces signaux augmentent après un repas et indiquent aux cellules que de l'énergie et des éléments de construction sont disponibles. Quand cette signalisation diminue, l'organisme s'oriente davantage vers l'entretien et moins vers la croissance.

mTOR, en particulier mTORC1, tend aussi à être moins actif lorsque les acides aminés, l'insuline et la disponibilité énergétique sont faibles. mTOR intervient dans la croissance et la production de protéines. Quand son activité baisse, les cellules peuvent être plus enclines à recycler les composants endommagés.

L'AMPK a tendance à augmenter lorsque l'énergie cellulaire est faible. Elle fonctionne comme une jauge énergétique. Lorsqu'elle détecte un stress énergétique, elle favorise l'utilisation des sources d'énergie et peut aider à déclencher des voies liées à la réparation, y compris des étapes impliquées dans l'autophagie.

L'autophagie est le système de recyclage de la cellule. Elle aide à éliminer les protéines usées et les parties de cellule endommagées. Un processus apparenté, la mitophagie, cible les mitochondries abîmées, ces petites structures qui aident les cellules à transformer les aliments en énergie utilisable.

Les corps cétoniques, surtout le bêta-hydroxybutyrate, ne sont pas seulement un carburant d'urgence. Ils peuvent aussi agir comme des molécules de signalisation et influencer l'inflammation, le stress oxydatif et l'expression des gènes. Le jeûne peut aussi affecter le NAD+, les protéines FOXO, FGF21, les gènes de l'horloge circadienne et le contrôle qualité des mitochondries.

Ces mécanismes existent. La question plus difficile est de savoir si leur activation par le jeûne ralentit réellement le vieillissement humain. Le fait qu'une voie évolue dans le bon sens n'équivaut pas à une vie plus longue et en meilleure santé.

3. Ce que montrent les études animales

C'est dans la recherche animale que les arguments anti-âge en faveur du jeûne sont les plus solides.

Chez de nombreux organismes modèles, la restriction alimentaire peut prolonger la durée de vie. Des études chez la souris suggèrent que le moment des repas, la durée du jeûne et l'alignement circadien peuvent modifier les résultats. Dans une étude menée chez des souris mâles, la restriction calorique a prolongé la durée de vie, mais l'association d'un jeûne quotidien et d'une alimentation au moment biologiquement approprié l'a prolongée davantage.

Une autre étude chez la souris a montré qu'un jeûne prolongé était nécessaire pour plusieurs effets métaboliques et géroprotecteurs de la restriction calorique. Cela suggère qu'au moins chez les rongeurs, l'intervalle de jeûne lui-même peut façonner la biologie liée au vieillissement, au lieu que la seule réduction des calories fasse tout le travail.

Les résultats chez l'animal ne sont toutefois pas parfaitement cohérents. Chez des souris femelles génétiquement diverses, la restriction calorique a produit des effets plus constants sur la durée de vie que le jeûne intermittent. Le jeûne intermittent n'a pas prolongé la durée de vie chez les souris dont le poids corporel avant l'intervention était plus élevé, et un schéma de jeûne 2 jours par semaine a eu certains effets indésirables hématologiques.

Une autre étude chez la souris a montré qu'une alimentation un jour sur deux prolongeait la durée de vie sans retarder beaucoup de signes mesurés du vieillissement. L'effet sur la durée de vie semblait en partie lié à une charge tumorale plus faible plutôt qu'à un ralentissement global du vieillissement dans l'ensemble de l'organisme.

Les données animales indiquent donc que le jeûne peut influencer la durée de vie dans certaines conditions. Elles ne montrent pas qu'un protocole de jeûne ralentit automatiquement le vieillissement, même chez la souris.

4. Ce que montrent réellement les études humaines

Les données humaines sont plus mesurées.

L'alimentation limitée dans le temps, le jeûne un jour sur deux et les régimes imitant le jeûne peuvent améliorer certains marqueurs à court terme. Chez des hommes présentant un prédiabète, 5 semaines d'alimentation limitée dans le temps en début de journée ont amélioré la sensibilité à l'insuline, la pression artérielle, le stress oxydatif et l'appétit, même sans perte de poids. Un essai plus récent chez des adultes atteints de syndrome métabolique a montré qu'une fenêtre alimentaire de 8 à 10 heures ajoutée aux soins habituels a entraîné de modestes améliorations de l'HbA1c, du poids et de la masse grasse sur 3 mois.

Le jeûne un jour sur deux a aussi modifié certains marqueurs chez des adultes en bonne santé et non obèses. Dans un essai de 4 semaines, un jeûne strict un jour sur deux a abaissé le cholestérol LDL, l'ICAM-1 soluble et l'hormone thyroïdienne T3, tout en réduisant l'apport calorique moyen d'environ 37 %.

Les revues systématiques tempèrent l'enthousiasme. Une revue Cochrane a conclu que le jeûne intermittent peut n'offrir que peu ou pas d'avantage par rapport aux conseils diététiques standards pour la perte de poids ou la qualité de vie sur les durées d'étude disponibles. Une grande méta-analyse en réseau a montré que le jeûne intermittent et la restriction calorique continue réduisaient tous deux le poids corporel par rapport au fait de manger librement, tandis que les différences entre les stratégies de jeûne étaient généralement faibles.

Pour le vieillissement biologique, les meilleurs signaux chez l'humain reposent encore sur des marqueurs de substitution. Dans l'essai CALERIE, 2 ans de restriction calorique chez des adultes en bonne santé ont ralenti d'environ 2 % à 3 % l'une des mesures de méthylation de l'ADN, appelée DunedinPACE, mais n'ont pas significativement modifié d'autres horloges épigénétiques. Des études sur les régimes imitant le jeûne ont aussi rapporté des améliorations de la résistance à l'insuline, de la graisse hépatique, d'indicateurs indirects de l'âge immunitaire et de l'âge biologique estimé. Ces résultats sont intéressants, mais ils ne prouvent ni une baisse des maladies liées à l'âge ni une vie plus longue.

5. L'autophagie commence-t-elle après un certain nombre d'heures de jeûne ?

Des schémas populaires sur le jeûne affirment souvent que l'autophagie commence à 16, 18, 24 ou 36 heures. Les données humaines n'étayent pas ces délais précis.

L'autophagie n'est pas un interrupteur marche-arrêt. Elle existe en permanence à un niveau de base et varie selon les tissus. Le foie, le muscle, les cellules immunitaires, le cerveau et le tissu adipeux peuvent ne pas réagir de la même façon. Elle est aussi difficile à mesurer chez l'humain vivant, car la question clé n'est pas simplement de savoir si un marqueur lié à l'autophagie a changé, mais si le flux autophagique a augmenté, c'est-à-dire si le processus de recyclage s'est réellement accéléré du début à la fin.

Une revue de la physiologie du jeûne aigu a conclu que, si un jeûne unique modifie le métabolisme du glucose et des lipides en 24 heures, on ignore encore s'il entraîne des augmentations significatives de l'autophagie chez l'humain.

Les preuves directes issues de tissus humains restent limitées. Dans une petite étude reposant sur des biopsies musculaires après 36 heures de jeûne, l'autophagie du muscle squelettique n'était modifiée que modestement, et le niveau d'entraînement influençait la réponse. Une autre étude sur l'alimentation limitée dans le temps en début de journée a trouvé des modifications de marqueurs d'expression génique tels que SIRT1 et LC3A, mais l'expression génique ne constitue pas une preuve directe du flux autophagique à l'échelle de tout l'organisme.

En pratique, c'est simple : le jeûne peut influencer l'autophagie, mais personne ne peut honnêtement dire que votre autophagie commence à une heure exacte.

6. Aspects pratiques et sécurité

Pour la plupart des gens, il vaut mieux voir le jeûne comme une façon possible d'organiser l'alimentation, et non comme une garantie anti-âge. Les protocoles les plus étudiés chez l'humain comprennent des fenêtres alimentaires de 6 à 10 heures, le jeûne un jour sur deux, la restriction intermittente de type 5:2, des cycles périodiques de régime imitant le jeûne et la restriction calorique continue.

La capacité à s'y tenir est essentielle. Si le jeûne aide quelqu'un à adopter une alimentation riche en nutriments, à réduire les grignotages tardifs et à améliorer le contrôle glycémique, il peut être utile. S'il conduit à des excès alimentaires, à de l'anxiété autour de l'alimentation, à une mauvaise récupération à l'entraînement ou à un apport insuffisant en protéines, ce n'est peut-être pas le bon outil.

Une prudence accrue est nécessaire chez les personnes en insuffisance pondérale, enceintes ou allaitantes, fragiles, à risque de sarcopénie, ayant un trouble des conduites alimentaires actuel ou passé, ou prenant un traitement hypoglycémiant. Les personnes âgées doivent être particulièrement vigilantes face à la perte de poids involontaire et à la perte musculaire.