糖尿病性神経障害に対するアルファリポ酸：エビデンスは何を示すか？

1. アルファリポ酸とは？

アルファリポ酸は体内で少量つくられる化合物で、サプリメントとしても販売されています。エネルギー代謝に関わり、抗酸化物質として働くため、組織を刺激したり傷つけたりする可能性のある不安定な分子を中和するのに役立つことがあります。

神経障害とは、単に神経が傷ついている状態を指します。糖尿病性末梢神経障害では、長期にわたる血糖高値、血管の変化、炎症、酸化ストレスによって、神経、特に足や下腿の神経が傷つくことがあります。よくみられる神経障害の症状には、痛み、灼熱感、ピリピリ感、しびれ、感覚低下があります。

酸化ストレスは糖尿病性神経障害の一部を成すため、ALAは注目されてきました。ただし重要なのは、ALAが実験室で抗酸化物質のように振る舞うかどうかだけではありません。臨床試験で、実際に症状が良くなるのか、あるいは神経機能の改善がみられるのかが問題です。

2. ALAが神経を助ける可能性がある仕組み

考え方は比較的単純です。糖尿病では、神経が代謝ストレス、血流低下、酸化的な傷害にさらされることがあります。ALAはそうした酸化ストレスの一部を減らし、神経への血流を支えることで、刺激された神経を落ち着かせる可能性があります。

これは多くの試験結果とも一致します。灼熱感や痛みのような症状は、数週間で改善することがあります。ただし、症状が楽になることと神経が修復されることは同じではありません。本当に病状そのものを変えることを示すには、神経伝導、振動覚、神経学的障害スコア、潰瘍、切断、生活の質といった、より客観的な指標で持続的な改善を示す必要があります。この点の根拠をはっきり示すのは、はるかに難しいことでした。

3. 短期試験でわかったこと

初期の最も強い結果は、ALAの静脈内投与から得られました。ALADIN試験では、有症状の糖尿病性末梢神経障害を持つ成人328人が、3週間、1日100mg、600mg、1200mgのALA静脈内投与、またはプラセボを受けました。600mg群では、痛み、灼熱感、ピリピリ感、しびれなどを反映する総症状スコアが大きく低下しました。さらに、プラセボ群よりも、少なくとも30%の症状改善を達成した人が多くみられました。

その後、1258人を含む4件の二重盲検試験をまとめた統合解析では、3週間の1日600mgのALA静脈内投与は、プラセボよりも総症状スコアと下肢神経学的障害スコアを改善しました。痛み、灼熱感、しびれもいずれも改善しました。この用量での有害事象率はプラセボと同程度でした。

同じく3週間の静脈内投与試験であるSYDNEY試験でも、陽性感覚症状の改善が報告されました。総合すると、短期間の静脈内投与に関するエビデンスが、ALAについて最もはっきりしている部分です。糖尿病性末梢神経障害で、数週間にわたり症状を和らげるのに役立つように見えます。

4. 経口ALA：有望だが、一貫性は低い

経口ALAは静脈内治療より使いやすい一方で、エビデンスはそれほど明快ではありません。理由の一つは吸収です。経口ALAは生物学的利用能が限られており、血流に届く前に一部が分解されます。

SYDNEY 2試験では、経口ALAを1日600mg、1200mg、1800mgで5週間検討しました。すべての有効用量で、プラセボと比べて感覚症状スコアが改善しましたが、高用量ほど副作用が多く、とくに消化器症状が目立ちました。このため、1日600mgが経口投与でよく研究される用量になっています。1200〜1800mgでより多くみられた忍容性の問題を起こしにくく、用量反応曲線の中で有用とみられる範囲に近かったためです。

2023年の10件の経口ALA試験のメタアナリシスでは、総症状スコア、神経障害度スコア、全体満足度に好ましい効果が見つかりました。しかし、視覚的アナログ尺度による疼痛スコア、振動覚閾値、下肢障害、神経伝導に関する指標では、明確な統合効果は認められませんでした。簡単に言うと、経口ALAは症状スコアを改善する可能性はありますが、測定可能な神経修復を示す根拠はより弱いということです。

より広い試験文献を扱った2022年のレビューでも、結果は一貫していませんでした。3件の研究は有意な症状改善を報告した一方、5件では目立った利益が見つかりませんでした。これは肯定的な試験結果を打ち消すものではありませんが、経口ALAを誰にでも確実に効く治療として過大に売り込むべきではないことを意味します。

5. ALAは神経障害の進行を遅らせるか？

これはより難しい問いです。3週間の症状試験よりも、長期試験のほうが進行について多くを教えてくれます。

ALADIN IIIでは、3週間のALA静脈内投与に続いて、6か月間の高用量経口ALAを検討しました。結果はまちまちでした。一部の神経学的所見は早期に改善しましたが、症状についてのプラセボとの差は期待されたほど強くなく、長期的な優位性も境界的か、明確に有意とはいえませんでした。

2年間の試験であるALADIN IIは、1日600mgまたは1200mgの経口ALAで神経伝導検査の改善がみられたと要約されています。これは前向きな結果に聞こえますが、入手しやすい報告内容は後の研究ほど詳しくないため、自信を持って重みづけするのは難しくなります。

長期試験で中心となるのはNATHAN 1です。この4年間の試験では、軽度〜中等度の糖尿病性多発神経障害を持つ460人が、1日600mgの経口ALAまたはプラセボを服用しました。ALAは、下肢障害に複数の神経検査を加えた主要複合評価項目を改善しませんでした。一方で、一部の副次的な神経学的障害指標、特に小径線維や筋関連の所見は改善しましたが、神経伝導は明確には改善しませんでした。

2024年のCochraneレビューは、6か月〜4年間のプラセボ対照試験に焦点を当てました。その結論は、ALAは6か月時点で神経障害の症状に対しておそらくほとんど効果がないか、まったくないというもので、障害に対してもほとんど効果がないか、まったくない可能性があるとされました。生活の質、潰瘍、切断に関する転帰でも、明確な根拠は見つかりませんでした。このレビューがとくに有用なのは、ごく短期の症状試験を超えて、長期治療が病状全体を変えるのかを問い直している点です。

公平にみると、ALAは実証済みの病状修飾療法というより、症状緩和の選択肢としてのほうが説得力があります。

6. 安全性と実用上の注意点

研究で使われた用量では、ALAは一般に忍容性が良好です。よくみられる副作用には、頭痛、胸やけ、吐き気、嘔吐、腹部不快感、便秘または下痢、めまい、そのほかの消化器症状があります。これらは1日1200〜1800mgのような高用量の経口投与で起こりやすくなります。

ALAは、神経障害を含むいかなる疾患の治療薬としても、米国食品医薬品局の承認を受けていません。米国糖尿病学会は、ALAは疼痛を伴う糖尿病性末梢神経障害に対する承認済みの治療ではないものの、有効な可能性があり、検討しうると述べています。

一方、大量の過量摂取では事情が異なります。安全性に関する資料では、非常に高用量の摂取後に、けいれん、乳酸アシドーシス、横紋筋融解症、昏睡、多臓器不全を含む重篤な毒性が記載されています。これは研究用量で通常みられるものではありませんが、表示の用法を超えないことや、安易に複数の製品を併用しないことの十分な理由になります。

糖尿病性神経障害以外でのエビデンスは、はるかに限られています。たとえば、プラチナ系化学療法誘発性末梢神経障害に対する経口ALA試験では、中止率が高く、服用遵守も不良で、実用的な利益は示されませんでした。糖尿病性神経障害の結果が、あらゆる原因の神経痛に当てはまると考えるべきではありません。