Integratori di cardo mariano: cosa mostrano davvero le evidenze

NCCIH riassume gli studi su malattia epatica correlata all'alcol, epatite B e C, steatosi epatica, diabete e danno epatico, ma conclude che i risultati restano contrastanti o troppo limitati per conclusioni solide. Descrive inoltre il cardo mariano come generalmente ben tollerato, pur segnalando lacune per gravidanza e allattamento. (Panoramica NCCIH sul cardo mariano)

La monografia EMA distingue l'uso tradizionale erboristico dalle affermazioni più forti di efficacia. Riconosce il frutto come parte medicinale, elenca i tipi di preparazione accettati e osserva che il basso assorbimento orale complica i confronti. Un addendum del 2024 ha riferito che gli studi più recenti non hanno modificato in modo sostanziale le conclusioni precedenti. (Monografia EMA sul cardo mariano; Relazione di valutazione EMA; Addendum EMA 2024)

Le evidenze negative più chiare arrivano dall'epatite C cronica e dalle revisioni sulle patologie epatiche correlate. Cochrane non ha riscontrato benefici affidabili su mortalità, complicanze o istologia, e il grande studio SyNCH ha mostrato che anche la silimarina orale standardizzata ad alte dosi non superava il placebo nel suo endpoint primario. (Revisione Cochrane; Sintesi NIDDK dello studio SyNCH; Pubblicazione JAMA dello studio SyNCH)

Nella NASH non cirrotica confermata da biopsia, la somministrazione di 700 mg di silimarina 3 volte al giorno per 48 settimane non ha migliorato in modo significativo l'endpoint istologico primario. Successivi lavori meta-analitici su MASLD e NAFLD hanno rilevato riduzioni degli enzimi epatici e dei trigliceridi, ma si tratta ancora di marcatori indiretti e non di una prova di regressione della malattia. (Studio randomizzato sulla NASH; Meta-analisi su MASLD e NAFLD)

Le revisioni degli studi su diabete e metabolismo suggeriscono possibili miglioramenti di glicemia a digiuno, HbA1c, marcatori dell'infiammazione e alcuni lipidi, ma gli studi sono piccoli ed eterogenei. Separatamente, gli studi di biodisponibilità mostrano che i complessi fosfolipidici possono aumentare sensibilmente l'esposizione alla silibina, il che rende più plausibile un effetto ma non dimostra di per sé risultati clinici migliori. (Meta-analisi sul diabete di tipo 2; Rassegna sugli effetti metabolici; Studio umano sul complesso fosfolipidico; Confronto tra complessi fosfolipidici in softgel)

Questa descrizione è fuorviante. Il cardo mariano è più correttamente classificato come integratore alimentare di origine botanica o erboristica ricavato dal frutto di Silybum marianum , non come nutriente essenziale con una carenza riconosciuta o un fabbisogno giornaliero definito. (Panoramica FDA sugli integratori alimentari; NCCIH: erbe in sintesi; NCI PDQ sul cardo mariano)

Non è così. Tisana, polvere, estratto standardizzato e prodotti con complesso fosfolipidico possono differire per lavorazione della parte vegetale, profilo dei costituenti e soprattutto biodisponibilità. Non si deve presumere che la tisana sia equivalente ai prodotti con estratto standardizzato usati in molti studi. (NCI PDQ sul cardo mariano; Rassegna sulla biodisponibilità; Relazione di valutazione EMA)

Questa affermazione va molto oltre le evidenze. Revisioni di alta qualità e studi randomizzati non hanno mostrato benefici clinici affidabili nella malattia epatica alcolica, nell'epatite C o nella NASH confermata da biopsia, quindi la popolarità tradizionale non va confusa con prove scientifiche moderne. (Revisione Cochrane; Sintesi dello studio SyNCH; Studio randomizzato sulla NASH)

Questo resta non dimostrato. LactMed descrive il cardo mariano come un presunto galattagogo, ma segnala la mancanza di studi scientificamente validi sul cardo mariano stesso, e EFSA non ha stabilito un rapporto di causa-effetto tra un prodotto a base di silimarina e la produzione di latte materno. (Voce LactMed sul cardo mariano; Parere EFSA sull'indicazione relativa alla produzione di latte materno)

Il cardo mariano, Silybum marianum, ha una lunga storia di uso tradizionale per disturbi digestivi ed epatici, spesso fatta risalire a circa 2.000 anni fa. Le fonti storiche citano anche usi alimentari, tra cui le foglie in insalata e il frutto come sostituto del caffè. Nella moderna farmacognosia la parte medicinale è il frutto, talvolta chiamato achenio, anche se molti prodotti in commercio lo definiscono semplicemente seme. Questa distinzione non è un grande problema pratico per la maggior parte dei consumatori, ma conta per il linguaggio accurato delle monografie, per l'etichettatura e per l'interpretazione dei materiali di ricerca. (NCI PDQ sul cardo mariano; Monografia EMA sul cardo mariano)

La fonte maggiore di confusione è però la terminologia. Il cardo mariano è la pianta. La silimarina è la frazione estrattiva ricca di flavonolignani spesso standardizzata negli integratori. La silibinina o silibina è un costituente principale o una frazione semipurificata all'interno di questo complesso più ampio. Le revisioni osservano che la silimarina commerciale grezza contiene di solito almeno sette flavonolignani e un flavonoide, quindi un'etichetta che dica solo «500 mg di cardo mariano» informa molto meno di una che specifichi rapporto d'estrazione e standardizzazione. Questo problema di denominazione aiuta a capire perché molti studi e prodotti siano difficili da confrontare direttamente. (NCI PDQ sul cardo mariano; Rassegna sulla nomenclatura di silimarina e silibinina)

Il cardo mariano non esiste come prodotto uniforme. Le preparazioni tradizionali includono frutto sminuzzato per tisana e frutto in polvere, mentre gli integratori moderni usano più spesso estratti secchi o molli, talvolta standardizzati in silimarina. La monografia EMA elenca molteplici tipi di preparazione con solventi, rapporti droga/estratto e dosi raccomandate diversi. Questo significa che tisana, polvere, tintura, estratto standardizzato e prodotti con complesso fosfolipidico andrebbero considerati preparazioni diverse, non versioni equivalenti della stessa dose. (Monografia EMA sul cardo mariano; NCI PDQ sul cardo mariano)

La biodisponibilità è una delle principali ragioni per cui queste differenze contano. Le revisioni descrivono la silimarina orale come caratterizzata da scarso assorbimento e ampio metabolismo, con efflusso mediato da trasportatori ed escrezione biliare che contribuiscono alla limitata esposizione sistemica. Poiché i costituenti attivi sono lipofili, non si deve presumere che la tisana sia equivalente ai prodotti con estratto standardizzato usati in molti studi. I prodotti a base di fosfolipidi o in fitosoma possono aumentare sensibilmente l'esposizione alla silibina rispetto alle compresse convenzionali, ma questo non dimostra comunque risultati clinici migliori. L'EMA osserva inoltre che alcuni complessi potenziati di silibinina-fosfatidilcolina non sono stati accettati nella monografia come preparazioni erboristiche standard. (Rassegna sulla biodisponibilità; Rassegna farmacocinetica; Studio umano sul complesso fosfolipidico; Confronto tra complessi fosfolipidici in softgel; Relazione di valutazione EMA)

Il supporto epatico è il motivo principale per cui il cardo mariano è così usato, ma è anche l'ambito in cui le evidenze vengono più spesso sopravvalutate. NCCIH riassume gli studi su malattia epatica correlata all'alcol, epatite B e C, malattia del fegato grasso non alcolica e problemi epatici legati a tossine come contrastanti o insufficienti per conclusioni solide. Anche la revisione Cochrane più datata è arrivata a una conclusione simile per la malattia epatica alcolica e l'epatite virale, senza trovare benefici affidabili su mortalità, complicanze epatiche o istologia una volta considerati gli studi di qualità più alta. Questo non significa che il cardo mariano non abbia attività biologica, ma significa che le forti affermazioni di una protezione epatica chiaramente dimostrata non sono supportate dalle migliori evidenze cliniche. (Panoramica NCCIH sul cardo mariano; Revisione Cochrane)

L'epatite C cronica fornisce uno dei test più chiari della silimarina orale. Una meta-analisi di studi randomizzati non ha trovato miglioramenti significativi della carica virale, degli enzimi epatici o della qualità di vita, e il successivo studio multicentrico SyNCH ha testato l'estratto standardizzato Legalon a 420 mg o 700 mg 3 volte al giorno per 24 settimane senza mostrare un vantaggio rispetto al placebo nel suo endpoint biochimico primario. I risultati sulla NASH e, più in generale, su MASLD o NAFLD sono più sfumati: uno studio randomizzato basato su biopsia nella NASH non cirrotica è stato negativo sul suo endpoint istologico primario, mentre una meta-analisi successiva ha suggerito riduzioni di ALT, AST e trigliceridi. Questi cambiamenti dei biomarcatori possono indicare un certo effetto fisiologico, ma non dimostrano l'inversione della steatoepatite, della fibrosi o degli esiti a lungo termine della malattia. (Meta-analisi sull'epatite C; Sintesi dello studio SyNCH; Pubblicazione JAMA dello studio SyNCH; Studio randomizzato sulla NASH; Meta-analisi su MASLD e NAFLD)

Il cardo mariano è promosso anche per il controllo della glicemia, l'infiammazione e il profilo lipidico. Le meta-analisi di studi randomizzati nel diabete di tipo 2 e in contesti metabolici affini riportano possibili miglioramenti di glicemia a digiuno, HbA1c, marcatori di insulino-resistenza, CRP e diversi parametri lipidici. Questi risultati bastano a giustificare ulteriore ricerca, ma gli studi alla base sono in genere piccoli, eterogenei e spesso usano il cardo mariano insieme alla terapia standard invece che al suo posto. Questo giustifica formule come «promettente ma preliminare», non l'affermazione che il cardo mariano sia una terapia primaria consolidata per diabete o dislipidemia. (Meta-analisi sul diabete di tipo 2; Rassegna sugli effetti metabolici)

Un'eccezione clinicamente importante non va generalizzata agli integratori di uso comune. In Europa, la silibinina per via endovenosa è stata usata nel contesto dell'avvelenamento da Amanita phalloides , ma questo riguarda un contesto di trattamento medico specialistico e non è paragonabile all'assunzione di una capsula orale di cardo mariano o di una tisana da banco per la normale «disintossicazione». Presentare questa eccezione senza contesto può dare ai consumatori un'idea esagerata di ciò che i comuni prodotti orali hanno dimostrato di fare. (NCI PDQ sul cardo mariano; Relazione di valutazione EMA)

La qualità reale dei prodotti è un problema importante in questa categoria. Studi analitici sugli integratori commerciali hanno rilevato differenze notevoli tra il contenuto di silimarina dichiarato in etichetta e quello misurato, insieme a problemi di contaminazione e di qualità microbiologica in alcuni prodotti. Studi separati di autenticazione, basati su profili chimici e metodi fondati sul DNA, hanno mostrato che i prodotti commerciali possono contenere materiale botanico ambiguo o non corrispondente. In pratica, questo significa che la qualità della pianta di partenza, la parte della pianta usata, il solvente di estrazione, il rapporto d'estrazione e l'obiettivo di standardizzazione possono influire sulla costanza del prodotto quanto il nome dell'ingrediente sul fronte della confezione. (Studio sulla qualità dei prodotti commerciali; Studio su autenticazione e adulterazione)

Questo problema di qualità si intreccia con il quadro normativo. Negli Stati Uniti, il cardo mariano è venduto soprattutto come integratore alimentare senza approvazione preventiva della FDA per l'efficacia, mentre nell'Unione europea la posizione dell'HMPC è molto più restrittiva e si basa sull'uso tradizionale erboristico per la dispepsia e a sostegno della funzione epatica dopo aver escluso patologie gravi. L'addendum HMPC del 2024 non ha trovato evidenze più recenti sufficienti per ampliare questa posizione. Per i consumatori, etichette più chiare che specifichino la parte della pianta, il rapporto d'estrazione e la standardizzazione sono più informative delle semplici indicazioni in mg sul fronte della confezione, e programmi di qualità come USP o NSF possono essere utili per verificare identità, purezza, controllo dei contaminanti e accuratezza dell'etichetta, anche se non dimostrano l'efficacia. (Panoramica FDA sugli integratori alimentari; Monografia EMA sul cardo mariano; Addendum EMA 2024; USP su integratori alimentari e medicinali vegetali; Panoramica sulla certificazione NSF degli integratori)