Folato (vitamina B9): benefícios, ácido fólico vs. 5-MTHF, dosagem e segurança

O NIH descreve o papel do folato nas reações de transferência de um carbono, na síntese de DNA e RNA, na metilação e na remetilação da homocisteína. Também explica que o folato natural dos alimentos tem menor biodisponibilidade que o ácido fólico, enquanto o 5-MTHF suplementar parece ter biodisponibilidade semelhante ou maior. NIH ODS — Ficha informativa sobre folato

O CDC afirma que todas as mulheres que podem engravidar devem consumir 400 mcg de ácido fólico por dia, enquanto a USPSTF recomenda 400–800 mcg para pessoas que planejam engravidar ou que podem engravidar. O CDC também observa que o ácido fólico é a única forma que demonstrou ajudar a prevenir defeitos do tubo neural. CDC — Ácido fólico: informações para clínicos USPSTF — Recomendação sobre suplementação de ácido fólico

A Cochrane constatou que doses diárias de ácido fólico de 0,36 mg a 4 mg reduziram defeitos do tubo neural, inclusive casos recorrentes. Uma atualização de evidências publicada na JAMA em 2023 não encontrou novas evidências fortes o suficiente para mudar a recomendação e não relatou danos graves com suplementação em doses usuais. Cochrane — Revisão sobre ácido fólico no início da gravidez JAMA — Relatório atualizado de evidências

Um ensaio randomizado na gravidez constatou que cerca de 0,625 mg de 5-MTHF e 0,6 mg de ácido fólico foram igualmente eficazes para manter o estado de folato no soro e nos glóbulos vermelhos, mas o 5-MTHF levou a menos ácido fólico não metabolizado no plasma materno. O estudo não demonstrou desfechos gestacionais superiores. British Journal of Nutrition — Ensaio randomizado

Meta-análise sugere que o ácido fólico reduz modestamente o risco de AVC e diminui levemente o risco geral de doença cardiovascular, principalmente em contextos com baixo folato ou sem fortificação. Uma revisão separada sobre L-metilfolato na depressão encontrou um pequeno benefício, mas a qualidade da evidência era baixa e o uso era como adjuvante psiquiátrico especializado. PubMed — Ácido fólico e doença cardiovascular PubMed — L-metilfolato na depressão

As orientações atuais do CDC não apoiam essa alegação. O CDC afirma que pessoas com variantes comuns de MTHFR conseguem metabolizar ácido fólico, que a ingestão de 400 mcg por dia aumenta o folato no sangue independentemente do genótipo e que a testagem rotineira de MTHFR não é recomendada como base para escolher uma forma diferente de folato. CDC — Variante do gene MTHFR e informações sobre o ácido fólico CDC — Ácido fólico: informações para clínicos

Embora o 5-MTHF seja a principal forma circulante e possa reduzir a exposição ao ácido fólico não metabolizado, o ensaio randomizado disponível mostra equivalência em biomarcadores, e não desfechos gestacionais superiores. O ácido fólico continua sendo a única forma suplementar com evidência direta para a prevenção de defeitos do tubo neural. British Journal of Nutrition — Ensaio randomizado CDC — Ácido fólico: informações para clínicos npj Science of Food — Revisão sobre vitamina B9

O ácido fólico antes da concepção reduz claramente defeitos do tubo neural, mas as evidências não mostram benefícios claros em desfechos como parto prematuro ou natimortalidade quando ele é iniciado mais tarde na gravidez. Também são exageradas as alegações de que o ácido fólico não metabolizado seja um dano já estabelecido, porque o CDC relata que nenhum risco à saúde foi identificado nas ingestões recomendadas. Cochrane — Revisão sobre ácido fólico no início da gravidez Cochrane — Suplementação de ácido fólico na gravidez CDC — Segurança do ácido fólico

Folato não é um único composto químico, mas a família mais ampla da vitamina B9. O material de referência distingue entre os folatos naturais presentes nos alimentos, o ácido fólico sintético usado em alimentos fortificados e suplementos, e as formas suplementares de 5-MTHF, muitas vezes vendidas como metilfolato. Todos participam de reações de transferência de um carbono necessárias para a síntese de DNA e RNA, o metabolismo de aminoácidos, a metilação e a reciclagem da homocisteína. Por isso, níveis baixos de folato podem se manifestar como anemia megaloblástica, fadiga, alterações na boca, sintomas gastrointestinais ou homocisteína elevada. NIH ODS — Ficha informativa sobre folato

A forma importa porque a biodisponibilidade difere. O NIH observa que o folato dos alimentos tem biodisponibilidade de cerca de 50%, enquanto o ácido fólico tem pelo menos 85% de biodisponibilidade quando ingerido com alimentos e é absorvido de forma ainda mais eficiente em jejum. A EFSA também reconhece tanto o ácido fólico quanto o 5-MTHF nos cálculos de equivalentes de folato da dieta. Na prática, isso ajuda a explicar por que a qualidade da dieta importa para a nutrição em geral, mas objetivos precisos de prevenção não se resumem a apenas comer alimentos ricos em folato. NIH ODS — Ficha informativa sobre folato Parecer da EFSA de 2023 sobre folato

Entre todas as alegações relacionadas ao folato, a evidência mais clara e forte é a do ácido fólico tomado antes da concepção e nas primeiras semanas de gravidez para reduzir o risco de defeitos do tubo neural fetal. O CDC recomenda 400 mcg de ácido fólico por dia para todas as mulheres que podem engravidar, enquanto a USPSTF faz uma recomendação de grau A para 400–800 mcg por dia para pessoas que planejam engravidar ou que podem engravidar. As evidências da Cochrane apoiam benefício tanto para a prevenção da primeira ocorrência quanto da recorrência. CDC — Ácido fólico: informações para clínicos USPSTF — Recomendação sobre suplementação de ácido fólico Cochrane — Revisão sobre ácido fólico no início da gravidez

O momento de uso é uma das principais razões para essa recomendação ser tão específica. O fechamento do tubo neural ocorre muito cedo, muitas vezes antes de a gravidez ser reconhecida, por isso as evidências e as orientações enfatizam a ingestão antes da concepção, em vez de esperar o início do cuidado pré-natal. O ácido fólico iniciado mais tarde na gravidez também não melhorou claramente uma ampla gama de desfechos, como parto prematuro ou natimortalidade, portanto a intervenção não deve ser supervalorizada além de seu uso mais bem estabelecido. WHO — Suplementação diária de ferro e ácido fólico durante a gravidez Cochrane — Suplementação de ácido fólico na gravidez

No debate entre ácido fólico e 5-MTHF, o quadro mais equilibrado é o seguinte. O ácido fólico continua sendo a forma suplementar padrão respaldada pelas evidências para a prevenção de defeitos do tubo neural, porque foi a forma testada nos ensaios decisivos de prevenção e a que aparece nas orientações do CDC, da USPSTF e da WHO. Ao mesmo tempo, o 5-MTHF não deve ser descartado. Ele é a principal forma circulante de folato, parece ter biodisponibilidade semelhante ou maior em suplementos, e a EFSA incorpora formalmente o 5-MTHF autorizado nos cálculos de equivalentes de folato da dieta. CDC — Ácido fólico: informações para clínicos USPSTF — Recomendação sobre suplementação de ácido fólico Parecer da EFSA de 2023 sobre folato

A principal limitação é que a evidência sobre o 5-MTHF se concentra em biomarcadores, não em desfechos de defeitos congênitos. No ensaio randomizado na gravidez citado, o 5-MTHF manteve o estado de folato no soro e nos glóbulos vermelhos com a mesma eficácia do ácido fólico e gerou menos ácido fólico não metabolizado no plasma materno. Isso é cientificamente relevante, mas não comprova desfechos gestacionais superiores. Assim, o 5-MTHF é uma alternativa cientificamente plausível para apoiar biomarcadores de folato, e não um substituto comprovado do ácido fólico quando o objetivo é prevenir defeitos do tubo neural. British Journal of Nutrition — Ensaio randomizado npj Science of Food — Revisão sobre vitamina B9

Como o folato participa da remetilação da homocisteína em metionina, a suplementação reduz a homocisteína de forma consistente, especialmente em pessoas com baixa ingestão ou baixos níveis. Mas esse efeito bioquímico não se traduz automaticamente em proteção clínica ampla. Uma meta-análise encontrou apenas redução modesta no risco de AVC e pequena redução na doença cardiovascular geral, principalmente em contextos sem fortificação ou com níveis basais mais baixos de folato. Da mesma forma, a evidência para L-metilfolato na depressão aponta para um papel adjuvante especializado em psiquiatria, com evidência de baixa qualidade, e não para um motivo geral de bem-estar para uso em altas doses. PubMed — Ácido fólico e doença cardiovascular PubMed — L-metilfolato na depressão NIH ODS — Ficha informativa sobre folato

Quanto à segurança, a fonte não apoia alegações alarmistas sobre o uso rotineiro de ácido fólico. O CDC afirma que o uso de 400 mcg/dia de ácido fólico não demonstrou causar danos e que nenhum risco à saúde foi identificado em relação ao ácido fólico não metabolizado nas ingestões recomendadas. A cautela mais bem estabelecida é que altas ingestões de folato sintético podem dificultar o reconhecimento da deficiência de vitamina B12. Interações medicamentosas também importam, com metotrexato, medicamentos antiepilépticos e sulfassalazina destacados como exemplos clinicamente relevantes. CDC — Segurança do ácido fólico NIH ODS — Ficha informativa sobre folato